细胞代谢 | 铁死亡与脂质过氧化-Elabscience

铁死亡是一种铁依赖性的，区别于细胞凋亡、焦亡、自噬的新型细胞死亡方式，主要特征是细胞内亚铁和脂质过氧化物的积累。脂质过氧化是铁死亡发生的三要素之一，也是诱导细胞死亡的主要原因。在铁死亡研究的样本中脂质过氧化也是一项非常重要的验证指标。

图1. 铁死亡的简要调控通路

 

脂质过氧化发生过程

生物膜含有丰富的脂肪酸酰磷脂，种类非常丰富比如：磷脂酸（phosphatidic acid，PA）、磷脂酰胆碱（phosphatidylcholine，PC）、磷脂酰乙醇an（phosphatidylethanolamine，PE）、磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine，PS）、磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）、磷脂酰甘油（phosphatidylglycerol，PG）等。脂肪酸链通过酯键或醚键连接在主链甘油基团的第一个和第二个碳原子上，分别表示为sn-1 和sn-2 位酰化脂肪链^[1][2]。

这些不饱和磷脂在非酶促与酶促两种情况下发生氧化，脂质氧化属于一种自由基链式反应，在非酶促条件下，二价金属铁离子通过芬顿反应生成的羟自由基，含有不饱和脂肪基团的很容易被羟自由基引发过氧化，能够促进生成脂质过氧化自由基LOO·，脂质过氧化物进行一步引发下一步的脂质氧化反应^[3]。

图2. 脂质过氧化自由基链式反应

酶促过氧化是由酶催化的脂质过氧化，大部分脂质过氧化发生在磷脂的sn-2位的酰化脂肪链，例如15-LOX能够直接催化氧化带有花生四烯酸(AA)的不饱和磷脂生成脂质过氧化物^[4]。

 

抗脂质过氧化体系

目前生物体内有三个主要的还原脂质过氧化物的途径，第一是基于谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX-4)，GPX-4基本能够催化还原所有类型的脂质过氧化物。第二是基于铁死亡抑制蛋白FSP-1，FSP-1能够通过催化辅酶Q10还原脂质过氧化产生的脂质过氧化自由基。第三是基于GTP 环化水解酶1 和四氢生物蝶呤体系还原脂质过氧化自由基^[5]。

图3. FSP-1与GPX-4抗脂质过氧化

 

脂质过氧化检测体系

磷脂过氧化的过程会产生许多不同的脂质过氧化物，如磷脂过氧化引发物、氧化断裂产物及脂质氧化终末产物等，荧光检测、化学显色、免疫分析等提供了检测脂质过氧化常规且重要的手段与检测方法。目前检测细胞或组织样本中常见的检测方法包括检测脂质过氧化终产物丙二醛（MDA）、4-羟基壬烯酸(4-HNE)、脂质过氧化自由基(LOO·)等。

 

简而言之，脂质过氧化在铁死亡发生过程中起到非常重要的作用，检测脂质过氧化物及发生过程中的产物对铁死亡有着重要意义。

 

参考文献：

[1]

Zerouga M , Jenski L J , Stillwell W .Comparison of phosphatidylcholines containing one or two docosahexaenoic acyl chains on properties of phospholipid monolayers and bilayers [J].Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes, 1995, 1236(2):266-272.

[2]

Niebylski C D, Salem N Jr. 1994. A calorimetric investigation of a series of mixed-chain polyunsaturated phosphatidylcholines: Effect of sn-2 chain length and degree of unsaturation. Biophys J, 67(6): 2387-2393.

[3]

Conrad M, Pratt DA. 2019. The chemical basis of ferroptosis. Nat Chem Biol, 15(12): 1137-1147.

[4]

Wenzel S E, Tyurina Y Y, Zhao J, et al. 2017. PEBP1 wardens ferroptosis by enabling lipoxygenase generation of lipid death signals. Cell, 171(3): 628-641.

[5]

Stockwell B R .Ferroptosis turns 10: Emerging mechanisms, physiological functions, and therapeutic applications[J].Cell, 2022(14):185.