国自然2026放榜：免疫代谢检查点研究成肿瘤治疗新突破口

2026年国自然基金评审结果已公布。其中集中接收期资助面上项目、青年科学基金项目（A、B、C类）、地区科学基金项目、重点项目、创新研究群体项目、重点国际（地区）合作研究项目、外国学者研究基金项目和合作创新研究团队项目等10类项目共69563项。在中央财政的大力支持下，青年科学基金项目（C类）增幅达50.1%，面上项目增幅达14.8%，（来源：8月26日放榜官方核心数据），资助规模均明显增加。截止8月27日的已披露医疗机构立项榜单，四川大学华西医院以377项立项数位列榜单第一。在肿瘤学创新治疗与转化研究领域，华西已形成覆盖肺癌、肿瘤代谢、肿瘤免疫及染色体变异等方向的体系化优势集群，综合实力及影响力均位于全国前列。

免疫检查点抑制剂（ICIs）深刻改变了肿瘤治疗格局，但客观缓解率仍未满足需求。新兴研究表明，肿瘤微环境（TME）中的代谢重编程不仅是肿瘤细胞增殖的支撑，更是驱动免疫逃逸与治疗抵抗的关键推手。代谢酶与免疫检查点之间存在广泛的双向调控，因此形成“免疫代谢检查点”这一新兴研究范式，并成为下一代肿瘤治疗研究的重要突破口。本文系统梳理新型免疫检查点与代谢酶靶点的新进展，聚焦其交叉对话机制，并探讨基于此的联合治疗策略。

一、免疫检查点靶点

01. 经典检查点

PD-1/PD-L1和CTLA-4是经典免疫检查点靶点的代表。

• PD-1/PD-L1：PD-1/PD-L1轴仍是免疫治疗的基石。PD-1通过与其配体PD-L1/PD-L2结合，抑制TCR下游信号通路，负向调控T细胞活性^[1,2,3]。PD-L1的表达受多种因素调控，包括IFN-γ/JAK/STAT通路、致癌信号通路以及代谢产物（如乳酸、腺苷）等^[1,4]。值得注意的是，PD-L1本身也具有内在信号功能——研究发现，PD-L1可通过PI3K/Akt和Erk通路上调HK2表达，增强肿瘤细胞的有氧糖酵解，从而在代谢层面抑制T细胞功能^[5]。

• CTLA-4：主要在T细胞活化的启动阶段发挥作用，通过与CD28竞争结合CD80/CD86来抑制T细胞活化^[1,3]。抗CTLA-4与抗PD-1的联合方案在黑色素瘤中显示出优于单药的疗效，5年总生存率可达52%^[1]。

02. 新兴免疫检查点靶点

膜蛋白层面：

• LAG-3：LAG-3配体多样（MHC-II、FGL1），表达于活化T细胞、Treg及NK细胞表面，并负向调控增殖与细胞因子分泌；其中，抗LAG-3联合抗PD-1疗效优于单药^[6]。

• TIGIT：通过结合CD155/CD112抑制免疫，并调控NK代谢，与PD-1/PD-L1阻断具协同效应^[6,3]。

• TIM-3：高表达于终末耗竭T细胞，与PD-1协同介导耗竭，联合阻断具协同效应。

• CD47：通过结合SIRPα发出"别吃我"信号抑制吞噬^[3]。此外，VISTA、BTLA、ILT4、B7-H3等成员持续扩容并进入早期临床^[2,6]，CD73介导的CD39-CD73-腺苷轴在TME中营造免疫抑制微环境^[2]。

胞内检查点层面：

• CISH独立于肿瘤配体调控TCR信号，可通过CRISPR工程化靶向干预。

• DGKζ负调控TCR信号，其选择性抑制剂已进入临床开发。

• PTPN1/PTPN2协同调节干扰素应答阈值，是免疫治疗的新型调控节点^[6]。

图1. 免疫检查点受体及其相应配体^[6]

二、代谢酶靶点

01. 糖酵解通路关键酶

• HK2：HK2是糖酵解限速酶，PD-L1经PI3K/Akt和Erk通路上调HK2表达，而HK2高表达与CD8⁺ T细胞浸润减少及效应基因降低相关^[5]；HK2抑制剂联合PD-1单抗治疗前景广阔。

• PKM2：以低活性二聚体促进有氧糖酵解，其激动剂可增强氧化磷酸化、提升ICB疗效并减少Treg浸润。

• GLUT1：介导"冷肿瘤"糖酵解，阻断GLUT1联合抗PD-1+抗CTLA-4，可诱导肿瘤消退^[4]。

• LDHA：催化乳酸生成，乳酸通过组蛋白乳酸化直接激活PD-L1等免疫相关基因转录^[7]。

02. 氨基酸与脂质代谢关键酶

• IDO1催化色氨酸-犬尿氨酸通路，通过消耗色氨酸或犬尿氨酸-AhR轴抑制免疫、促进Treg分化，其抑制剂与PD-1/PD-L1或CTLA-4阻断具协同效应^[8]。

• CPT1A是脂肪酸氧化限速酶，同时琥珀酰化PD-L1 K129位点诱导其溶酶体降解，CPT1A水平可作为ICB疗效预测标志物^[4]。

• DHODH（嘧啶合成酶）失活可调控ICB疗效；MAOA、PDK1、GLS、MCT-1、NAMPT等联合靶向策略亦在探索中^[4,5]。

三、免疫检查点与代谢酶的交叉对话

01. 代谢酶调控免疫检查点

• 正向调控：HK2经IκBα/NF-κB促进PD-L1表达；乳酸通过组蛋白乳酸化激活PD-L1转录^[7]；LDHA高表达肿瘤同时高表达PD-L1和IDO1^[5]；PRMT3经PDHK1调控糖酵解驱动PD-L1介导的免疫逃逸。

• 负向调控：CPT1A琥珀酰化PD-L1 K129位点，诱导其降解，降低PD-L1蛋白水平^[4]。

02. 免疫检查点调控代谢

• TIGIT/CD155轴抑制GLUT1和HK1/2表达，削弱T/NK细胞糖酵解^[4]；

• LAG-3与CD39/CD73交叉调控致T细胞代谢耗竭；

• PD-1信号抑制T细胞糖酵解、促进脂肪酸氧化^[4,5]。

03. 微环境视角

在肿瘤微环境（TME）中，肿瘤细胞高糖酵解导致葡萄糖匮乏、乳酸堆积，直接抑制T细胞功能，形成"冷"肿瘤生态位^[4,5]。此外，乳酸还通过多种途径重塑免疫格局。一方面，乳酸可抑制NK活化与DC分化/抗原呈递，促进MDSC扩增及Treg的FAO依赖性代谢适应；另一方面，乳酸还诱导TAM向M2极化，经HIF-1α和精氨酸酶强化免疫抑制^[9]。

图2. 肿瘤细胞中代谢重编程与免疫抑制之间的相互作用^[9]

 

四、应用策略

基于免疫-代谢交叉对话的联合治疗策略正成为肿瘤研究的前沿方向。

01、联合治疗策略

在代谢干预层面，免疫检查点阻断（ICB）可与多种代谢靶点抑制剂联合，包括葡萄糖转运蛋白GLUT1、己糖激酶HK2、吲哚胺2,3-双加氧酶IDO1及二氢乳清酸脱氢酶DHODH的抑制剂^[4,5,8]，亦可与抗LAG-3、抗TIGIT等新型免疫检查点阻断剂联用^[6,3]。此外，IDO1抑制或PKM2激动剂可增强CAR-T的抗肿瘤功能^[8]；在双靶向联合策略方面，如CA IX/XII与NAMPT的联合应用亦在探索中^[4]。在肝癌（HCC）中，ICB联合局部治疗或新抗原疫苗已显示出协同效应，其中疫苗联合组的客观缓解率可达30%^[3]。

02、疗效预测标志物

CPT1A、GLUT1、HK2、琥珀酰辅酶A等可预测ICB响应；在非小细胞肺癌（NSCLC）中，PD-L1⁺/HK2低表达的患者疗效更优^[5]；而在HCC中，高Treg/效应T细胞比值及β-catenin突变则与疗效降低显著相关^[3]。

03、前沿技术赋能

新技术方面，PROTAC技术可降解PD-L1与IDO1蛋白，CRISPR基因编辑用于敲除CISH等胞内检查点分子^[6]，ImmunoPET成像则实现检查点无创可视化，同时，多组学整合为免疫代谢研究提供系统工具支持^[4]。

五、Elabscience^®免疫检查点与代谢酶靶点指标检测数据展示与产品推荐

免疫检查点与代谢酶相关研究通常需要配套细胞表型与功能检测。以下展示了基于Elabscience^®产品进行的PD-L1表达水平及葡萄糖摄取能力的检测数据：

免疫表型分析：细胞表面PD-L1的表达检测

图3. C57BL/6小鼠脾细胞PD-L1检测实验结果图。如图所示，采用FITC Anti-Mouse CD3 Antibody[17A2]（E-AB-F1013C）与APC Anti-Mouse CD274/PD-L1 Antibody[10F.9G2]（E-AB-F1132E）（左图）或APC Rat IgG2b, κ Isotype Control[LTF-2]（E-AB-F09842E）（右图）对C57BL/6小鼠脾细胞进行染色并进行流式分析。

 

代谢功能验证：细胞葡萄糖摄取的检测

 

图4. 2-DG对HeLa细胞葡萄糖摄取的作用检测结果。GLUT1介导的葡萄糖摄取是细胞糖酵解的限速步骤，本实验使用2-NBDG Glucose Uptake Cell-Based Kit（E-CK-A441）检测Hela细胞在不加（左）或加10 mM 2-DG（右）孵育培养60 min后葡萄糖摄取情况。荧光显微镜检测结果显示，加入2-DG孵育可抑制Hela细胞的葡萄糖摄取。

从免疫检查点到代谢重编程，每一个突破性发现的背后，都离不开高品质研究工具的支撑。Elabscience^®持续深耕免疫研究工具，助力科研工作者在肿瘤研究的前沿赛道加速前行。

 

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免疫检查点与代谢酶在肿瘤微环境中相互咬合，共同构成 "免疫 — 代谢逃逸闭环"。打破这一闭环，正是 "免疫代谢检查点" 范式的核心价值，也为联合治疗策略与疗效预测指明了方向 。

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参考文献

[1] Relecom A, Merhi M, Inchakalody V, et al. Emerging dynamics pathways of response and resistance to PD-1 and CTLA-4 blockade: tackling uncertainty by confronting complexity. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 2021. DOI: 10.1186/s13046-021-01872-3

[2] Hargadon KM, et al. Next generation of immune checkpoint inhibitors and beyond. Journal of Hematology & Oncology, 2021. DOI: 10.1186/s13045-021-01056-8

[3] Desert R, Giannone F, Saviano A, et al. Improving immunotherapy for the treatment of hepatocellular carcinoma: learning from patients and preclinical models. npj Gut and Liver, 2025. DOI: 10.1038/s44355-025-00018-y

[4] Kao KC, Vilbois S, Tsai CH, Ho PC. Metabolic communication in the tumour–immune microenvironment. Nature Cell Biology, 2022. DOI: 10.1038/s41556-022-01002-x

[5] Kim S, Jang JY, Koh J, et al. Programmed cell death ligand-1-mediated enhancement of hexokinase 2 expression is inversely related to T-cell effector gene expression in non-small-cell lung cancer. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 2019. DOI: 10.1186/s13046-019-1407-5

[6] Qin S, Xu L, Yi M, et al. Novel immune checkpoint targets: moving beyond PD-1 and CTLA-4. Molecular Cancer, 2019. DOI: 10.1186/s12943-019-1091-2

[7] Zhang D, et al. Lactylation in cancer: Current understanding and challenges. Cancer Cell, 2024. DOI: 10.1016/j.ccell.2024.09.006

[8] Zhai L, Ladomersky E, Lenzen A, et al. IDO1 in cancer: a Gemini of immune checkpoints. Cellular & Molecular Immunology, 2018. DOI: 10.1038/cmi.2017.143

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