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Elabscience靶标解读丨多功能细胞因子 IL-6

人阅读 发布时间:2024-01-24 09:08

本文将给大家分享一种重要的多功能细胞因子——IL-6。 
相关阅读: 《Elabscience靶标解读丨促炎细胞因子 IL-1β》


01 IL-6简介

白细胞介素-6(Interleukin-6,简称IL-6)是一种由免疫系统细胞产生的蛋白质分子,属于细胞因子(Cytokine)家族的一员。IL-6在免疫系统、炎症反应和体内平衡调节中起着重要作用,同时也参与了多种生理和病理过程。
 

02 IL-6的作用方式与特点

                                          图1. IL-6在免疫、炎症和疾病中的作用[1]

○ 免疫调节:IL-6在免疫系统中起着重要的调节作用,它能够刺激白细胞(包括B细胞、T细胞和巨噬细胞)的增殖和分化,尤其是B细胞的活化,从而促进抗体产生。

○ 炎症反应:IL-6作为典型的炎症介质,它在感染、组织损伤和炎症过程中产生并释放,从而参与调控各类炎症反应(发热、疼痛、红肿和局部白细胞的移动)。而在某些情况下,IL-6也会起到抗炎的作用。

○ 体内平衡:IL-6还参与了体内的平衡调节,包括脂质代谢、红细胞生成和神经系统功能。它可以影响机体的代谢和生理状态,例如它可以促进肝脏释放葡萄糖,提高血糖水平,以满足机体在应激情况下的能量需求。

○ 疾病关联:异常活跃的IL-6与多种疾病和病理情况有关,包括慢性炎症性疾病、自身免疫疾病、癌症和心血管疾病。因此,IL-6被认为是炎症性和免疫相关疾病的治疗靶点。

总之,IL-6是一个多功能的细胞因子,参与了免疫调节、炎症反应、应激响应和体内平衡调节等多个生理和病理过程。它在维护机体的平衡和应对外界威胁方面具有重要作用。然而,过度或不适当的IL-6活性可能会导致疾病发展,因此对其作用方式的深入理解对于疾病的研究和治疗具有重要意义。

03 IL-6参与的信号通路及其机制

                                                图2. IL-6相关信号通路[2]

白细胞介素-6(IL-6)在免疫调节、炎症反应、应激响应和体内平衡中参与了多个信号通路。

①JAK-STAT通路

是一条由细胞因子刺激的信号转导通路,参与细胞的生长、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。

○ IL-6与其受体复合物(包括IL-6受体和gp130)结合,导致受体的聚集;

○ 这会激活Janus激酶(JAK),JAK磷酸化gp130和其他细胞内JAK蛋白;

○ 磷酸化的gp130允许STAT蛋白结合并磷酸化,形成磷酸化的STAT二聚体;

○ 磷酸化的STAT二聚体进入细胞核,与DNA结合并调控基因表达,影响细胞的功能,包括免疫细胞的活化。

②Ras-MAPK通路

该通路通常与细胞增殖和炎症反应相关。

○ IL-6信号可以通过激活Ras蛋白来启动这个通路;

○ 激活的Ras激活了Raf激酶,Raf激酶进一步激活MEK(MAPK/ERK激酶激活蛋白激酶);

○ MEK最终激活ERK(外来信号调节激酶),进入细胞核并影响基因表达,从而影响细胞的增殖、存活和分化。

③PI3K-Akt通路

IL-6信号还可以通过PI3激酶(PI3K)-Akt通路传递。这个通路涉及到细胞的存活、增殖和代谢调节。

○ IL-6信号通过激活PI3激酶(PI3K)来启动这个通路;

○ 活化的PI3K产生PI3-磷酸脂酶二酮(PIP3),从而激活Akt蛋白;

○ 激活的Akt影响多个细胞功能,包括细胞生存、增殖和代谢。

④SOCS通路

IL-6信号还可以通过一种负反馈机制——SOCS(Suppressors of Cytokine Signaling)来传递。

○ IL-6信号可以诱导SOCS蛋白的表达;

○ SOCS蛋白可以抑制JAK的活性,从而限制IL-6信号通路,起到负反馈调控的作用。

⑤NF-κB通路

IL-6信号有时也与核因子κB(NF-κB)通路有关。NF-κB是一个调控炎症反应和免疫应答的重要转录因子。

○ IL-6信号可以激活核因子κB(NF-κB)通路;

○ 激活的NF-κB转移到细胞核,结合到特定基因上,导致炎症因子和其他生物活性分子的表达;

○ 这些效应有助于炎症反应的调控和免疫应答的调节。

⑥应激响应通路

IL-6在应激情况下发挥作用,通过激活应激响应通路,如糖皮质激素信号通路,来帮助机体应对应激情况。这包括提高血糖水平和抑制炎症反应等生理响应。

⑦体内平衡调节

IL-6还可以影响体内平衡,包括调节脂质代谢、红细胞生成和神经系统功能。这些效应通常与多种信号通路相互作用,以维持机体的内稳态。

IL-6参与的多重信号通路在免疫调节、炎症反应、应激响应和体内平衡等过程中起到关键作用。不同的通路可以影响不同的细胞功能和生物学过程,从而在机体内维持稳态和应对各种生理和病理挑战。


04 IL-6的临床应用

白细胞介素-6(IL-6)在临床中有多种应用,尤其是与免疫调节、炎症性疾病和肿瘤治疗相关的领域。

                                               图3. 靶向IL-6信号传导的药理学方法[3]

①风湿性关节炎治疗

IL-6在类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis, RA)的治疗中有应用。药物如托珠单抗(Tocilizumab)是一种抗IL-6受体的单克隆抗体,用于减轻RA患者的关节炎症状[4]

②炎症性肠病治疗

IL-6在炎症性肠病(如克罗恩病和溃疡性结肠炎)的治疗中也有应用。在炎症性肠病中,IL-6含量显著上升,而托珠单抗等生物制剂可以降低其含量,因此经常用于减轻这些疾病的炎症症状。

                                                图4. IL-6在结肠炎中的作用[5]

③多发性骨髓瘤治疗

IL-6在多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma, MM)的治疗中起到作用。IL-6与多发性骨髓瘤的发展和进展有关,IL-6可以通过PD-L1的上调诱导骨髓细胞的免疫抑制特性和Arg-1表达以及ROS和NO产生,同时,IL-6能够下调抗原呈递骨髓细胞的功能,因此抑制IL-6信号通路可以是治疗策略的一部分。

                                图5. IL-6诱导的骨髓细胞免疫抑制[6]

④癌症治疗

IL-6与某些肿瘤的发展和转移有关,因此IL-6信号通路也成为肿瘤治疗的研究焦点。一些药物如托珠单抗,可以通过干扰IL-6通路来抑制肿瘤的生长。

⑤急性炎症反应

IL-6是急性炎症反应的一个标志性分子,其血清水平常常升高。在某些情况下,监测IL-6水平可以帮助评估炎症程度和疾病严重性,同时,减少IL-6的含量也可以作为减少炎症反应的一种方式。

⑥非酒精性脂肪性肝病

IL-6信号通路导致含有微红蛋白-223(MR-233)的外体分泌,抑制了肝细胞NLRP3炎症体的活性,导致炎症被抑制,脱皮相关的纤维化被减弱。发挥了抗炎细胞因子的作用。

                                         图6.肌肉源性IL-6的预测NAFLD缓解模型[7]

⑦COVID-19治疗

在新冠病毒(SARS-CoV-2)感染的治疗中,IL-6抑制剂有时被用于减轻病情的炎症和细胞因子释放综合症(Cytokine Release Syndrome,CRS)。

               图7.细胞因子风暴的病理机制和使用托珠单抗通过IL-6阻断治疗[3]

以上是分享给大家的关于多功能细胞因子IL-6的相关知识。


参考文献:

[1] Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. IL-6 in inflammation, immunity, and diseas[J]. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014 Sep 4;6(10):a016295.

[2] Uciechowski P, Dempke WCM. Interleukin-6: A Masterplayer in the Cytokine Network[J]. Oncology. 2020;98(3):131-137.

[3] Kishimoto T, Kang S. IL-6 Revisited: From Rheumatoid Arthritis to CAR T Cell Therapy and COVID-19[J]. Annu Rev Immunol. 2022;40:323-348.

[4] Kim GW, Lee NR, Pi RH, et al. IL-6 inhibitors for treatment of rheumatoid arthritis: past, present, and future[J]. Arch Pharm Res. 2015;38(5):575-584. 

[5] Mudter J, Neurath MF. Il-6 signaling in inflammatory bowel disease: pathophysiological role and clinical relevance[J]. Inflamm Bowel Dis. 2007;13(8):1016-1023. 

[6] Weber R, Groth C, Lasser S, et al. IL-6 as a major regulator of MDSC activity and possible target for cancer immunotherapy[J]. Cell Immunol. 2021;359:104254.

[7] Nara H, Watanabe R. Anti-Inflammatory Effect of Muscle-Derived Interleukin-6 and Its Involvement in Lipid Metabolism[J]. Int J Mol Sci. 2021 Sep 13;22(18):9889. 

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