Elabscience细胞死亡|巨噬细胞与铁死亡

铁死亡

铁死亡是一种与铁依赖性脂质过氧化相关的程序性细胞死亡形式， 涉及铁代谢、脂代谢、氧化应激和生物合成等多种生理过程。研究证明，铁死亡参与多种疾病的发生和发展，如炎症性疾病、肿瘤性疾病、传染病及全身性疾病等。

巨噬细胞

巨噬细胞是一种具有吞噬功能的免疫细胞，广泛分布于各种组织,并具有分泌细胞因子和产生ROS多种功能，同时介导炎症反应，调节铁、脂质和氨基酸代谢，在组织稳态中发挥重要作用。巨噬细胞在不同的微环境刺激下，分化为不同的亚型，其中最常见的是M1型和M2型。
 

铁死亡和巨噬细胞都是现在的研究热点，近年的国自然基金数呈不断增长趋势。越来越多的证据表明，巨噬细胞与铁死亡之间存在着密切的联系，这为更深入地理解疾病的病理过程和治疗提供了新的靶点。本文给大家分享铁死亡与巨噬细胞相互作用的一些研究。

                           图1.2019-2023年巨噬细胞和铁死亡国自然基金项目数

巨噬细胞可以清除发生铁死亡的细胞。铁死亡细胞释放的HMGB1可与巨噬细胞上的AGRE相互作用，介导巨噬细胞的炎症反应。一些分子如CCL2或CCL7可以启动巨噬细胞的募集和趋化以增强免疫反应的强度。此外，巨噬细胞上的TLR2识别并结合铁死亡细胞表面的SAPE-OOH，增强吞噬作用，帮助清除铁死亡细胞。

                                       图2.巨噬细胞与铁死亡细胞的识别^[1]

巨噬细胞是调节铁稳态的核心，其主要有两个来源。首先，巨噬细胞通过吞噬衰老红细胞来产生铁，是体内可用铁的主要来源。其次，细胞外铁(Fe³⁺)与转铁蛋白(TF)结合，可通过TFR1进入巨噬细胞。正常情况下，机体通过铁调素/膜铁转运蛋白调节系统，维持铁含量的稳定。当这种平衡被打破，异常的铁代谢可能会使铁的活性形式过多，引起铁沉积和脂质过氧化，最终导致铁死亡的发生。除此之外，巨噬细胞产生的细胞因子可调节细胞内LOX的活性，从而诱导铁死亡。

            图3.巨噬细胞中的铁稳态^[2]

铁死亡通过影响巨噬细胞内的铁代谢或其他代谢重编程促进巨噬细胞极化。研究显示，铁死亡诱导巨噬细胞内铁过载，促进巨噬细胞向M1型极化，增加炎症因子的产生，抑制组织修复和免疫调节的能力。M1型和M2型巨噬细胞不仅表现出不同的铁代谢状态，而且对铁死亡的敏感性也不同。M1和M2巨噬细胞对铁死亡的易感性不同。M1型巨噬细胞对GPX4抑制剂RSL3诱导的铁死亡不太敏感，原因是一氧化氮自由基水平增加，可抑制脂质过氧化。相比之下，M2型巨噬细胞iNOS表达较少，对RSL3诱导的铁死亡更敏感。近年来的研究试图通过改变巨噬细胞的极化，破坏肿瘤微环境，诱导肿瘤细胞铁死亡来治疗肿瘤。

                                    图4.M1和M2巨噬细胞的铁死亡^[3]

其他研究发现，铁死亡通过铁转运蛋白从细胞质传导至细菌囊泡中，引发胞内菌铁死亡，促进巨噬细胞对抗胞内菌。这种抗菌效应可有效抑制胞内菌，但对巨噬细胞无害。而在抗肿瘤方面，靶向xCT介导的巨噬细胞铁死亡和促肿瘤极化可有效对抗HCC并增强抗 PD-1/L1 反应的功效。

总之，现在研究认为，巨噬细胞与铁死亡之间存在着一定的联系，尽管两者相互作用的精确调控机制仍不完全清楚，需要进一步研究。但阐明铁死亡和巨噬细胞之间的相互作用，调节各种疾病，尤其是肿瘤发病的具体机制，对于开发创新治疗策略和评估其疗效至关重要。

参考文献：

1. Yang Y , Wang Y , Guo L ,et al.Interaction between macrophages and ferroptosis[J].Cell Death & Disease

2. Ma J, Zhang H, Chen Y, et al. The Role of Macrophage Iron Overload and Ferroptosis in Atherosclerosis[J]. Biomolecules, 2022, 12(11): 1702.

3.Xu S, Min J, Wang F. Ferroptosis: an emerging player in immune cells[J]. Sci Bull, 2021, 66(22): 2257-60.