上期内容给大家分享了专题内容《靶标解读丨“肿瘤杀手”——肿瘤坏死因子α》（点击查看推文），重点介绍了TNF-α的来源、分泌与活化、信号通路和在临床上的应用及其抑制剂。今天将给大家分享另一种重要的细胞因子——干扰素-γ。  

一 IFN-γ的简介

IFN蛋白家族基于它们的基因序列、染色体定位和受体特异性分为3大类：Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型干扰素。干扰素-γ（Interferon-gamma, IFN-γ）是Ⅱ型干扰素家族中的唯yi成员，它是由有丝分裂原刺激T淋巴细胞产生，是一类分泌型糖蛋白，由143个氨基酸组成，分子量约为17 kDa。IFN-γ是一种促炎细胞因子，它主要由自然杀伤细胞（NK）和自然杀伤T细胞（NKT）细胞分泌，能够参与体内获得性免疫和固有免疫应答，具有调节机体的免疫状态，抗病毒感染及抗肿瘤等生物学活性，在宿主防御中发挥关键作用。

                图1. IFN-γ的结构图

IFN-γ蛋白的单体是由六个α螺旋组成一个核心和在C端区延伸展开的片断序列。具有生物活性的二聚体是由两个反平行相互锁定的单体形成。

二 IFN-γ信号通路

                                              图2. IFN-γ的信号通路

IFN-γ的生物学效应是通过激活细胞内分子信号网络引起的，主要通过JAK/STAT途径，它调节数百个基因的转录并介导不同的生物反应。具体过程为：IFN-γ二聚体与其细胞表面受体IFNGR1结合并诱导IFNGR1二聚化，再与IFNGR2结合形成受体复合物。受体复合物中的IFNGR1激活JAK1激酶，IFNGR2激活JAK2激酶，激活的JAKs使受体的胞内结构域磷酸化，从而招募并磷酸化STAT1。磷酸化后的STAT1形成同源二聚体转移到细胞核中，并刺激启动子内的GAS结合来激活IFN-γ，从而调控下游基因的转录。许多受IFN-γ/STAT1信号通路调控的基因为转录因子，因此IFN-γ/STAT1信号通路可以间接调控更多下游基因的表达。IFN-γ可以调控30多种基因的表达水平，产生不同的细胞反应，高剂量的IFN-γ会刺激JAK/STAT信号通路，低剂量的IFN-γ会诱导癌细胞的信号激活。

三 IFN-γ的功能

1 抗病毒特性

IFN-γ对抵抗病毒、某些细菌和原生动物感染的固有免疫和适应性免疫具有重要作用。IFN-γ在免疫系统中的重要性部分来自于它直接抑制病毒复制的能力，最重要的是它的免疫刺激和免疫调节作用，能够诱导病毒感染细胞表达病毒抗原，增加免疫系统识别和杀伤感染细胞的作用，还能通过其他未知的途径抗病毒繁殖。

IFN-γ的抗病毒作用有种属特异性。IFN-γ引起的抗病毒作用主要是通过诱导一些目的基因的表达来实现的，这些目的基因表达产物主要是一些参与病毒RNA降解和剪切的酶和蛋白质，这是IFN-γ抗病毒作用的主要机制，一些病毒感染过程中产生的抑制其信号传导过程的蛋白也是通过抑制IFN-γ诱导这些酶类的产生而进行的。

2 免疫调节功能

该物质除了具有抗病毒活性外，还具有重要的免疫调节功能，它是巨噬细胞的有力激活剂，对转化细胞具有抑制增殖作用，并能增强I型干扰素的抗病毒和抗肿瘤作用，IFN-γ对于抗病毒和细胞内细菌感染和控制肿瘤的先天和适应性免疫至关重要。研究表明，IFN-γ能将MHCI类分子在组成型表达该类分子的细胞中的表达量增加2~4倍，而且还能诱导MHCI类分子在MHC缺陷型细胞中的表达。IFN-γ诱导所生成的反式作用因子，能结合于MHC基因启动子区域的顺式作用元件而调节MHC基因的转录，因而增强抗原递呈细胞的抗原递呈能力。IFN-γ还是激活并调节单核巨噬细胞分化和功能的重要细胞因子之一。

3 IFN-γ在肿瘤免疫中的双重作用

                                             图3. IFN-γ在肿瘤微环境中的作用

IFN-γ在机体肿瘤发生、肿瘤移植排斥和肿瘤免疫检测过程中发挥着重要的作用，但同时也有研究发现，在某些情况下IFN-γ对肿瘤的发生发展具有促进作用，它既是肿瘤免疫监视的启动子，又是肿瘤逃逸的支持者。IFN-γ信号的结果取决于肿瘤特异性环境、信号的大小和微环境线索。IFN-γ可以保护细胞免受组织重塑和修复作用带来的损伤，而在含有致癌突变的细胞上，相同的机制却同样发挥作用。肿瘤细胞可以利用IFN-γ作为抗炎反应和前肿瘤效应的诱导剂，IFN-γ一边号召着其他的免疫细胞来绞杀癌细胞，一边又给癌细胞开了免疫逃逸的后门，因此IFN-γ在肿瘤微环境中的作用十分复杂，它既发挥抗肿瘤作用，在某些条件下也有促进肿瘤发生的作用。

4 抗寄生虫作用

IFN-γ是细胞介导免疫的重要免疫分子，具有比较强的抗球虫作用，也是抗弓形虫免疫中起主导作用的细胞因子，它直接作用于寄生虫，而不是作用于宿主细胞，可显著抑制该寄生虫的增殖，可以影响子孢子的发育,但不影响其侵入细胞。IFN-γ可诱导免疫细胞活化，介导机体免疫细胞抑制弓形虫增殖,杀伤细胞内弓形虫。其抗虫作用主要通过活化巨噬细胞产生超氧离子、启动精氨酸依赖的NO途径活化巨噬细胞、诱导降解色氨酸等途径，抑制了弓形虫的增殖。由于动物种类的不同,机体内组织细胞不同，IFN-γ的这种针对不同细胞进行的不同方式的调节，正是它免疫调节作用的独特性。

以上分享给大家的关于以抗病毒闻名的IFN-γ的相关知识。

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